TLR4對LPS反應的控制原理

在小鼠巨噬細胞內，TLR4的數(shù)量與LPS引起的反應強度有關，TLR4的拷貝數(shù)或者翻譯后的調節(jié)很可能控制著機體對LPS的反應；過去發(fā)現(xiàn)的干擾素的免疫增強作用、糖皮質激素的免疫抑制作用以及LPS耐受現(xiàn)象的分子基礎都有可能與TLR4有關。

以往的研究表明：LBP和CD14是將LPS轉入細胞膜的主要載體，血漿中的LBP能與LPS結合，通過細胞膜上的mCD14、LPS得以進入細胞膜中。這很容易讓人設想LPS-CD14 復合物直接與細胞表面的TLR4結合，繼而將LPS信號傳入胞內。

但是目前尚無直接證據(jù)能夠證實這一設想。原因可能在于TLR4的拷貝數(shù)太低，或者是LPS和TLR4的親和力太低；相比之下，CD14 的數(shù)量以及同LPS的親和力均高出許多。另一個設想是在CD14與TLR4之間存在一個蛋白水解系統(tǒng)將雙方聯(lián)系起來。在這個系統(tǒng)中LPS經(jīng)由CD14被吞噬后，產(chǎn)生一個信號多肽，該多肽能引起一系列相應的反應。這種方式在果蠅的Toll傳導途徑中確實存在。在果蠅中有一個類似于清道夫受體的模式識別蛋白，其蛋白水解域在吞噬病原體時，能被激活，通過一個蛋白水解級聯(lián)反應，產(chǎn)生Toll的多肽配體Spitzle并與之結合。但在TLR4這一設想還沒有得到證實。

CD14作為一個LPS相關的模式識別分子，沒有胞內域，也沒有蛋白水解酶活性，而且到目前為止，EST數(shù)據(jù)庫中還未發(fā)現(xiàn)與Spatzle同源的序列。

另一方面，小鼠巨噬細胞對類脂A（LPS的主要毒性單位）和四?；愔珹的反應基本相同。而人單核細胞只對完整的類脂A起反應。說明人和小鼠的TLR4對四酰基類脂A的識別能力不同。hTLR4能區(qū)分類脂A和四酰基類脂A，說明hTLR4 與類脂A或類脂A復合物的結合相互吻合程度更高。

TLR4結構上的差異主要反映在其胞外區(qū)的不同，進而引起對不同LPS分子的不同反應能力，因而對不同的革蘭陰性菌感染存在一定程度的差異。TLR4的多態(tài)性主要在于胞外區(qū)，這也符合不同細菌與免疫系統(tǒng)之間存在相互選擇壓力的觀點。而胞內區(qū)C端區(qū)域的多態(tài)性可能是不同物種或個體對LPS敏感性不同的原因之一。可以合理推測在易受革蘭陰性感染的患者中，TLR4的基因變異的頻率高于總體人群的水平。