血管活性腸肽在內(nèi)毒素的毒性條件下的免疫調(diào)節(jié)作用

像大多數(shù)胃腸肽一樣，血管活性腸肽是一種有效的內(nèi)臟血管舒張劑，能導(dǎo)致低血壓。腸道在缺血或輸注內(nèi)毒素后釋放出VIP，但在失血性休克或心源性休克時不釋放，因而，VIP可能是出現(xiàn)在高動力學(xué)膿毒血癥休克時的一個介質(zhì)，但它的釋放可能只代表腸道對低灌注的繼發(fā)反應(yīng)。給狗輸注活的大腸桿菌后第一個24h內(nèi)，腸道釋放VIP，并伴有心指數(shù)增加和全身血管阻力減低；然而，維持這種高動力學(xué)膿毒血癥狀態(tài)2~4d，則VIP含量正常。這一結(jié)果提示，VIP是一種高動力學(xué)膿毒血癥狀態(tài)的早期介質(zhì)，而后則由其他介質(zhì)介導(dǎo)。膿毒血癥患者VIP含量是非膿毒血癥患者的9倍，亦支持VIP在膿毒血癥早期的作用。

VIP是由免疫細胞合成的神經(jīng)肽，能調(diào)節(jié)幾種免疫特征，包括炎癥反應(yīng)中的細胞功能，如巨噬細胞和單核細胞的功能。TNF-α是革蘭陰性桿菌感染引起的休克和多器官損傷的重要介質(zhì)。Delgado等研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素能刺激外周血巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α，內(nèi)毒素和前炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-1β和IL-6可引起血漿和外周體液中VIP釋放增多，VIP和PACAP38（一種結(jié)構(gòu)相關(guān)神經(jīng)肽垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽）都能在轉(zhuǎn)錄水平迅速且特異地抑制內(nèi)毒素激活的TNF-α的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明，在高劑量內(nèi)毒素的毒性條件下，VIP和PACAP38作為保護介質(zhì)能調(diào)節(jié)TNF-α的過量釋放并減輕炎癥或休克，因此VIP在體內(nèi)具有免疫調(diào)節(jié)作用，并能減輕有害的病理現(xiàn)象。Martinez等研究VIP和PACAP38對內(nèi)毒素刺激鼠巨噬細胞產(chǎn)生的前炎癥介質(zhì)IL-6的作用時發(fā)現(xiàn)：兩種神經(jīng)肽均對腹膜巨噬細胞產(chǎn)生的IL-6有雙相作用，在內(nèi)毒素劑量100ng/L至10mg/L范圍內(nèi)，VIP和PACAP38均能抑制IL-6從巨噬細胞釋放，且二者劑量-反應(yīng)曲線相似；但在未激活的巨噬細胞和用非常低濃度（1～10ng/L）的內(nèi)毒素刺激下，兩種神經(jīng)肽均能增加IL-6的分泌。VIP和PACAP38在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)IL-6的產(chǎn)生，PACAP-R亞型能特異性抑制內(nèi)毒素激活的IL-6 的產(chǎn)生。

這些結(jié)果提示：在無刺激或低劑量內(nèi)毒素刺激下，VIP和PACAP38在免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起作用；在高劑量內(nèi)毒素的毒性條件下，VIP和PACAP38作為保護介質(zhì)能減少IL-6的過度分泌，以減輕炎癥或休克的程度。Delgado等還發(fā)現(xiàn)，VIP和PACAP38以劑量依賴方式抑制IL-12；1型VIP受體（VPAC 1）和較低程度的2型VIP受體（VPAC 2）通過cAMP/PKA通道抑制IL-12。Hannibal等研究發(fā)現(xiàn)，在切斷迷走神經(jīng)的動物中給予內(nèi)毒素后，PACAP38基因不表達，提示內(nèi)毒素激活免疫系統(tǒng)后PACAP38 mRNA水平的增加是通過迷走神經(jīng)介導(dǎo)的。

Bozza等研究發(fā)現(xiàn)，白嶺蟲的唾液中含有PACAP-Ⅰ型受體拮抗劑maxadilan，能引起血管擴張并調(diào)節(jié)巨噬細胞分泌前炎癥介質(zhì)。maxadilan能使血漿TNF-α水平降低10倍，使IL-6和IL-10水平增加3倍，1~10μg的maxadilan能保護BALB/C鼠抵抗致死劑量的內(nèi)毒素。Delgado等認為，VIP和PACAP38的作用相當(dāng)于巨噬細胞去活性因子，它們能抑制內(nèi)毒素刺激下巨噬細胞來源的TNF-α、IL-6，NO和IL-12的產(chǎn)生，并能增加IL-10的釋放。VIP和PACAP38還能通過誘導(dǎo)CD14快速脫落而抑制CD14的表達，后者是膜限制內(nèi)毒素受體。VIP和PACAP38能降低內(nèi)毒素引起的病死率并預(yù)防感染性休克相關(guān)的組織病理改變。它們在淋巴器官中的存在及其對細胞因子產(chǎn)生的特殊影響提示其在體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)中的病理基礎(chǔ)。